c-KIT VE PDGFRA DNA Testi

Gastrointestinal tümörler (GIST); mezankimal kökenli olup genellikle mide, ince bağırsak ve kolon ile abdominal kavitenin içerisinde yer alan diğer bölgelerde ortaya çıkar. Sıklıkla, c-KIT reseptör tirozin kinazın aşırı ekspresyonu ile karakterizedirler. Hastaların yaklaşık %80’inde tümör hücrelerinin büyümesinde rolü bulunan c-KIT geninde somatik mutasyonlar gözlenmektedir. KIT geninde mutasyonların gözlenmediği olguların %40-50'sinde ise PDGFRα gen bölgesinde mutasyonlar saptanmaktadır (%5-7). GIST dışında birçok farklı kanser tiplerinde de c-KIT mutasyonları tanımlanmıştır. Mutasyonların gen içerisinde bulundukları lokalizasyonlar, hastaların imatinib (Gleevec) gibi tirozin kinaz inhibitörlerine (TKIs) yanıt verip vermeyeceğinin önceden belirlenebilmesini sağlamaktadır.

TKIs tedavilerine direnç ile karakterize c-KIT mutasyonları

Ekzon 13

Ekzon 14

Ekzon 17

  • V654A
  • T670I/E
  • S709F
  • D816E
  • N822K
  • D820Y/G/E

c-KIT geni, 4. kromozomun uzun kolunda (4q12) lokalize olup 21 ekzondan meydana gelir ve tip III tirozin kinaz ailesinin bir üyesini kodlar. Özellikle; ekzon 9, 11, 13 ve 17 bölgelerinde meydana gelen mutasyonların c-KIT geni tirozin kinaz aktivitesini arttırarak GIST gelişimine neden olduğu bilinmektedir. Bu dört ekzon sırasıyla ekstraselüler cevap, juxtamembranöz, tirozin kinaz 1 ve 2 domainlerine karşılık gelmektedirler. PDGFRα geni de c-KIT gibi 4. kromozomun uzun kolunda (4q12) lokalize olup 23 ekzondan oluşur ve tip III tirozin kinaz ailesinin bir üyesidir. Mutasyonlar ise sıklıkla 12 ve 18. ekzonlarda gözlenir.

KIT geninde en sık 11. ekzonda mutasyonlar saptanmış olup (tüm GIS kanserlerinin %67’si) bu olgular tedaviye çok iyi yanıt vermektedir. Mutasyonların sık gözlendiği 2. bölge ise 9. ekzondur (%10). Bu bölgede mutasyon gözlenen olguların standart doz (400mg/gün) yerine yüksek doz (800mg/gün) ilaç kullanımına daha iyi yanıt verdikleri konusunda bilimsel veriler ortaya konmuştur. Daha nadir saptanmakla birlikte, tedaviye yanıt açısından klinik önemi ortaya konmuş olan ekzon 13 ve 17 mutasyonları da dikkat çekmektedir.

PDGFRA geninde yapılan araştırmalarda, hastalarda tedaviye yanıt alma açısından özellikle 12. ekzon mutasyonlarının anlamlı olduğu belirlenmiştir. Ekzon 18 mutasyonları ise klinik açıdan farklılıklar göstermektedir. Bu bölgedeki bazı mutasyonlarda hastalar imatinib tedavisine yanıt verirken bazı mutasyonlarda aksi durum söz konusudur. Özellikle tüm GIST kanserlerinin %4-5'inde gözlenen D842V mutasyonu varlığında imatinibe karşı direnç gözlenmiştir. Bu tür olgularda tedavi protokolünde diğer ilaçların kullanılması önerilmektedir.

c-KIT ve PDGFRA mutasyonlarının saptandığı kanserler

  Kanser

c-KIT

PDGFRα

Ekzon 9
Ekzon 11 Ekzon 13 Ekzon 17 Ekzon 12 Ekzon 18

 Gastrointestinal tümörler (GIST)

+

+ + + + +

 Melanoma (mukozal ve akral)

  +   +    

 Akut myeloid lösemi (AML)

  +   +    

 Mast hücreli lösemi

      +    

 Mastositozis

      +    

 Sinonasal natural killer (NK)/T-cell lenf.

+     +    

 Germ hücreli tümörler

      +
   

 Piebaldizm

   + +
 +    

 Sinovial sarkoma (SS)

         +  

 Malign periferik sinir tümörü (MPNST)*

         
      * Malign periferik sinir tümörlerinde mutasyonlar PDGFRA geni 4 ve 10. ekzonlarında saptanmıştır.