Depresyon Tedavisi: CYP2D6 ve CYP2C19 polimorfizmleri

Depresyon tedavisinde kullanılan neredeyse tüm ilaçlar karaciğerde bulunan CYP2D6 ve CYP2C19 enzimleri tarafından metabolize edilir. Ayrıca, yaygın olarak reçete edilen ve "serotonin seçici gerialım inhibitörleri (SSRIs)" adı verilen antidepresan ilaçlara verilen tepkiyi 5HTT, CYP1A2 ve NAT2 enzimleri de etkiler.

CYP2D6; seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI), trisiklik antidepresanlar (TCA), beta blokerler, opiyatlar, nöroleptikler, anti-aritmikler ve bazı zehirli bitki maddeleri dahil bütün reçeteli ilaçların dörtte birine etki eder. Populasyonun %7-14’ünde yavaş, %7’sinde ise çok hızlı bir etkileme biçimine sahiptir. Toplumdaki bireylerin %35'i nonfonksiyonel CYP2D6 allel taşıyıcılarıdır. Bu kişilerde, CYP2D6 ile metabolize olan ilaç kullanımı sonrasında ilaç reaksiyonu gelişme riski yüksektir. CYP2D6 genlerinin normal işleve sahip allelleri CYP2D6*1 ve CYP2D6*2 olarak tanımlanmıştır. Homozigot normal allele sahip bireyler normal bir metabolizör fenotipe (NM) sahiptir. CYP2D6'da fenotipi belirleyen altı mutant allel gözlenebilir. Bunlar; amino asid değişikliği veya delesyonu, çerçeve kayması, splicing defekti, stop kodon, insersiyon ve total gen delesyonu şeklinde gözlenebilir. Ultra hızlı metabolizörler (UM), CYP2D6 geninde duplikasyonlara sahiptirler.

CYP2D6 ve CYP2C19 için metabolizer tiplerin populasyon sıklığı

 

 Zayıf (düşük seviyesi)

 Orta dereceli (azalmış)

 Geniş (normal)

 Ultra (yüksek

 CYP2D6

 %10  %35  %48  %7

 CYP2C9

 %2-4

 %38

 %58

 -

 5HTT

 Taşıdıkları varyasyonlar nedeniyle Kuzey Amerika nüfusunun %40’ının SSRIs’ye yanıt olasılığı düşüktür

CYP2C19; antidepresanlar, barbitüratlar, proton pompa inhibitörleri, antimalaryal ve antitümor ilaçları dahil olmak üzere birçok ilacın biyotransformasyonu katalize eden çok önemli bir enzimdir. Klinik kullanımda olan ilaçların %5-10 üzerine etki eder. Toplumlar arasında metabolizör frekansları büyük farklılıklar gösterir. Avrupa kökenli kişilerin %2-6'sı, Japon toplumunun % 15-20'si ve Afrika kökenli kişilerin %10-20'si bu enzimin zayıf metabolizör formuna sahiptir. CYP2C19 allelinde klinik olarak önemi ortaya konmuş 10 farklı varyant mevcuttur. Bunlar CYP2C19 gen bölgesi içinde bulunan varyantların %98’den fazlasını içine alır. CYP2C19 genin aktif alleli (wild tip) CYP2C19*1 olarak adlandırılmıştır. Homozigot wild tip kişiler normal bir metabolizer fenotipe (NM) sahipler. En yaygın görülen zayıf metabolizer fenotipleri CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 olarak tespit edilmiştir.

Karaciğerde bu enzimlerin seviyesini belirleyen ana faktör kişilerin genetik yapılarıdır. Genetik farklılıklara bağlı olarak enzim düzeyi yüksek kişilerde ilaç tedavi süreci çok hızlı olur. Enzim düzeyinin düşük olması durumunda, ilaç tedavisi sonrasında kan dolaşımında potansiyel olumsuz tepkileri veya yan etkiler gözlenir.

 

« Haberlere Geri Dön