FIP1L1/PDGFRA (4q12) FISH TESTİ

Edinsel hipereozinofiler; primer ve sekonder şeklinde veya daha sık klonal ve idiopatik olarak sınıflandırılırlar. Sekonder olarak gözlenen eozinofili; enfeksiyon, atopi, ilaç reaksiyonları, konnektif doku hastalıkları, vaskülit, maligniteler ve diğer bazı nadir durumlarda ortaya çıkabilir.

Klonal eozinofili, tanımlanması zor bir durum olup genellikle myeloid hücre klonalitesini gösteren sitogenetik/moleküler bir marker yardımı veya histolojik kemik iliği bulgularıyla indirek olarak tanımlanabilir. Belirgin eozinofili; akut myeloid lösemi (AML), kronik myeloid lösemi (KML), myelodisplastik sendrom (MDS), klasik ve atipik miyeloproliferatif hastalıklarda (MPD) gözlenebilir ve bunlar klonal eozinofili olarak sınıflandrılırlar. Atipik miyeloproliferatif hastalıklar (MPDs); klinikopatolojik olarak belirlenmiş atipik MPDs ve moleküler olarak tanımlanmış atipik MPDs olmak üzere alt gruplara ayrılır. Klinikopatolojik olarak belirlenmiş atipik MPDs; kronik eozinofilik lösemi (CEL), sistemik mastositoz, kronik miyelomonositik lösemileri kapsar.

Sekonder eozinofili nedenlerinin bulunmadığı veya anormal T hücre varlığı veya klonalitesi bulunmayan hastalar hipereozinofilik sendrom (HES) olarak değerlendirilirler. HES, periferik kan da en az altı ay boyunca artmış kalıcı eozinofil artışı ile karakterize olup klinik özellikler farklılıklar gözterebilir. Bazı olgularda multi organ tutulumu gözlenirken diğerleri tamamen asemptomatik olabilir. Özellikle kalp, sinir sistemi, cilt ve solunum yolu olmak üzere tüm organlar etkilenebilir. Hastaların önemli bir kısmında (%40) infiltrasyon, nodül, plevral efüzyon vb pulmoner bulgular gözlenir.

Eozinofilik hastalıklarda platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) yeniden düzenlenmeleri sık olarak gözlenmekte olup genellikle 4q12 bölgesinin mikrodelesyonu sonucunda meydana gelen FIP1L1-PDGFRA füzyonu saptanır. Yapısal olarak aktif bir tirozin kinaz proteinini kodlayan PDGFRA geni füzyonları klonal hücre proliferasyonunu kontrol ederler. Tirozin kinazların füzyonu neticesinde meydana gelen yeni hibrid genler, proliferasyon ve apoptozisin engellenmesi ile karakterize olan bir malign transformasyonu başlatırlar. Bu durum aynı zamanda genotoksik tedavilere direnç gelişmesine neden olur. FIP1L1-PDGFRA füzyonu sıklıkla karyotipik olarak normal olan eozinofilik olgularda gözlenir. Bu hastalarda kortikosteroidlere yanıt çok zayıf iken imatinib (Gleevec) tedavisi son derece etkilidir.

Füzyona sahip HES hasta grubu; erkeklerde daha sık gözlenir ve anemi, trombositopeni, artmış serum vitamin B12 ve mast hücre triptaz düzeyleri, endomiyokardiyal ve kemik iliği fibrozisi, splenomegali ve zaman zaman akciğer fibrozisi ile karakterizedir. FIP1L1-PDGFRA pozitif HES'in myeloproliferatif bulguların varlığı nedeniyle ayrı bir klinik tablo olarak değerlendirilmesi gerektiği düşünülmektedir.

WHO sınıflandırma kriterleri kullanılarak seçilen hastalarda FIP1L1-PDGFRA füzyonlarının saptanma oranları %12-88 arasında değişkenlik göstermektedir. Oranlar arasındaki bu büyük değişkenliğin incelenen grupların seçimindeki yanlışlıklar ve moleküler tanıdaki zorluklar nedeniyle olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, özellikle idiopatik hipereozinofilik sendrom (HES) ve kronik eozinofilik lösemi (CEL) olgularının yaklaşık %40-60'ında FIP1L1/PDGFRA füzyonunu gözlendiği bilinmektedir. PGDFRA bölgesinin FIP1L1 dışında BCR, KIF5B ve CDK5RAP2 bölgeleri ile füzyonları da bildirilmiştir.

FIP1L1/PDGFRA FISH testi, bir tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib mesilat (Glivec) ile tedavi şansı olan hastaların saptanmasında yararlı olması nedeniyle HES ve CEL olgularında günümüzde sıklıkla uygulanmaktadır.

Eozinofilik hastalıklarda görülen yeniden düzenlenmeler

PDGFRA

PDGFRB

FGFR1

ETV6
  • 4q12
  • 5q31-33
  • 8p11
  • 12p13