CYP2D6

CYP2D6’nın metabolize ettiği ilaçlar arasında Prozac, Zoloft, Paxil, Effexor, Hydrocodone, Amitriptyline, Claritin, Cyclobenzaprine, Haldol, Metoprolol, Rythmol, Tagamet, Tamoxifen, Allegra, Dytuss ve Tusstat yer almaktadır. CYP2D6,  kodein ön ilaçları ve diğer opioidleri aktif biçimlerine dönüştürerek etkin hale gelmelerini sağlar. CYP2D6 için kötü metabolizer olan kişilerde, ilaçların analjezik aktivitesi düşük olmakta veya hiç bulunmamaktadır.

CYP2D6 için dört farklı fenotip tanımlanmıştır.

  • Normal metabolizörler (NM). Metabolik kapasite için standart olguları ifade eder. Bu olgularda, CYP2D6 enzim substratları olan ilaçlar standart dozlarda verilebilir. Normal metabolizör fenotip ile uyumlu olan genotipler, iki aktif CYP2D6 allel veya bir aktif ve bir kısmen aktif CYP2D6 allelini içerir. Kısmen aktif bir allele sahip bireylerde dikkatli olunmalıdır.
  • Orta metabolizörler (IM). Ön ilaçlar hariç, medikasyonlara karşı optimum tedavisel tepki için ortalama ilaç dozundan daha azına ihtiyaç duyabilirler. İlaçların çoğu için kullanılacak dozun azaltılması gereklidir. Tamoxifen gibi CYP2D6 tarafından etkinleştirilmeyi gerektiren ön ilaçlar için alternatif bir tedavi veya doz arttırımı yapılmalıdır. Orta metabolizör fenotip ile uyumlu genotipler bir aktif ve bir aktif olmayan CYP2D6 allelli, bir aktif olmayan ve bir kısmen aktif CYP2D6 allelli veya iki kısmen aktif CYP2D6 allelli olanlardır.
  • Zayıf metabolizörler (PM). Azalan ilaç eliminasyonu nedeniyle yan etkiler ve Tamoxifen gibi ön ilaçların aktif formunun üretilmesinden kaynaklanan tedavi başarısızlığı için risk altındadır. Bu tür hastalarda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. Zayıf metabolizör fenotipi ile uyumlu genotipler aktif CYP2D6 allelli olmayanlardır.
  • Ultra metabolizörlerde (UM), metabolizma oranları orta metabolizörlerden daha yüksektir. Ultra metabolizörler, artmış ilaç eliminasyonu nedeniyle tedavinin başarısız olması açısından risk altındadır ve bu sebeple CYP2D6 tarafından elimine edilen ilaçlar için daha yüksek dozlara ihtiyaç duyabilirler. Ön ilaçlar için, aktif ilaç metabolitleri nedeniyle artmış yan etki riskleri mevcuttur. Bu hastalar, ortalama dozlardan daha düşük bir doza ihtiyaç duyabilirler. Ultra metabolizör fenotipi ile uyumlu genotipler, aktif allelin kopyalanması nedeniyle üç veya daha fazla CYP2D6 allelini içerir.

Başka ilaçların birlikte verilmesi. Genotip sonuçları ilgili klinik durum bağlamında yorumlanmalıdır. CYP2D6 inhibitörlerinin birlikte verildiği hastalar zayıf metabolizör statüsüne dönüşebilecekleri için mutlaka gözlem altında tutulmalıdır. Özellikle, ön ilaçlar için aşırı doz toksisitesi veya tedavi başarısızlığı gibi potansiyel yan etkiler söz konusudur.


CYP2D6 Genotipi ve Doz Ayarlaması


Metabolik varyasyonlar gösteren hastalarda ilaç tedavisi etkilerinin takip edilmesi tavsiye edilir. Metabolik yetersizlik gösteren kişilerin azalmış ilaç klerensine sahip oldukları ve kararlı hale ulaşmak için ilave süreye ihtiyaç duyacakları unutulmamalıdır. Artmış metabolik aktivite gösteren bireylerde (UM) ise artmış ilaç klerensi mevcut olup ve kararlı hale daha çabuk ulaşılır.

CYP2D6 genotipini fenotipe bağlamayı zorlaştıran faktörlerden birisi, birçok ilacın CYP2D6 katalitik aktivitesini azaltabilmesidir. Bu nedenle, kişiler sadece genotipe bakılarak öngörülenden daha fazla bir doz azaltımına ihtiyaç duyabilir. Test sonuçlarının, birlikte verilen diğer ilaçlar göz önünde bulundurularak yorumlanması önemlidir.

Normal ve orta metabolizör hastalarda CYP2D6 aktivitesi; TCA’lar, SSRI’ler, birçok histamin H1 reseptör antagonistler, amiodaron, selekoksib, simetidin, kokain, metadon, kinidin ve ritonavir ile başka muhtelif ilaçlar dahil çeşitli medikasyonlar veya kendi metabolitleri tarafından engellenebilir. CYP2D6 inhibitörleri veya metabolizma vasıtasıyla inhibitörler oluşturan ilaçlar, orta metabolizör genotipine sahip olan bir bireyde zayıf metabolizör fenotip oluşmasına neden olabilir.

CYP2D6 aktivitesi, hepatik ve renal fonksiyon ile yaşa bağlıdır. CYP2D6 aktivitesinin yaş ile birlikte direk değişmediği düşünülmektedir. Bununla birlikte, yaşa bağlı hepatik kan akımı değişimleri ve metabolitlerin renal eliminasyondaki düşüş nedeniyle CYP2D6 aktivitesi değişebilmektedir. Test sonuçları ve doz ayarlamalarının renal ve hepatik işlev ile yaş göz önünde bulundurularak yorumlanması önemlidir.

  • Zayıf Metabolizörler (PM). CYP2D6 tarafından aktif biçimlerine dönüştürülerek değiştirilen medikasyonlardan kaçınılmalıdır. Bu medikasyonlar, Tamoxifen ve opioidilerdir gibi ilaçları kapsar (örneğin bir kodein dozunun %10’u karaciğerde demetilasyon vasıtasıyla morfin’e dönüştürülür).

Aktif biçimlerinde CYP2D6 ile metabolize edilen ilaçların dozunu 6-10 kat düşürmek gereklidir. Antidepresanlar bu tür medikasyonlar içerisinde yer alır. Örneğin; Desipramin, ağızdan verildikten sonra gastrointestinal yoldan absorbe edilir ve büyük ölçüde (%90-95) doku ve plazma proteinlerine bağlanır. Karaciğerde hidrolizasyon ve ardından yine demetilasyon vasıtasıyla metabolize edilir).

  • Ultra Metabolizörler (UM). Raporda belirtilen kopyalama sayısına bağlı olarak dozun 2-5 kat arttırılması önerilmektedir. Aynı zamanda başka bir CYP2D6 substrat veya inhibitör verilerek de doz ayarlaması yapılabilir.
  • Orta Metabolizörler( IM). IM’lerde en düşük etkili doz ile başlanması ve aynı yolu kullanarak inhibisyon veya aktivasyon yapan çoklu ilaç tedavilerinin uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

 

CYP2D6 ile metabolize edilen ilaçlar*

 Alprenolol

 Dextromethorphan

 Metoclopramide

 Rythmol

 Amitriptyline

 Diphenhydramine

 Metoprolol

 Sertraline (düşük etkili)

 Amphetamines

 Dolasetron (pro-drug)

 Mexiletine

Tamoxifen (pro-drug)

 Aripiprazole

 Doxepin

 Mirtazapine

 Thioridazine

 Atomoxetine

 Duloxetine

 Nebivolol

 Timolol

 Benztropine

 Ecstasy

 Nortripyline

 Tolterodine

 Bystolic

 Encainide

 Oxycodone (düşük etkili)

 Tramadol

 Carvedilol

 Flecainide

 Paroxetine

 Venlafaxine

 Chlorpheniramine

 Fluoxetine

 Perazine

 Zuclopenthixol

 Chlorpromazine

 Fluvoxamine

 Perphenazine

 

 Clomipramine

 Haloperidol

 Propafenone

 

 Codeine (pro-drug)

 Hydrocodone (pro-drug)

 Propranolol

 

 Desipramine

 Imipramine

 Reglan

 

 Detrol

 MDMA

 Risperidone

 

*Substratlar ifadesi, CYP2D6 vasıtasıyla aktifleştirilen veya etkisiz hale getirilen ilaçlar anlamına gelir.

 

CYP2D6 inhibitörleri*

 Amiodarone

 Clomipramine

 Halofantrine

 Pimozide

 Amitriptyline

 Cocaine

 Haloperidol

 Propafenone

 Bupropion (güçlü etki)

 Desipramine

 Hydroxyzine

 Quinidine/quinine (güçlü etki)

 Celecoxib

 Diphenhydramine

 Imipramine

 Ritonavir

 Chlorpheniramine

 Doxepin

 Levomepromazine

 Sensipar (güçlü etki) 

 Chlorpheniramine

 Duloxetine

 Methadone

 Sertraline

 Chlorpromazine

 Escitalopram

 Metoclopramide

 Terbinafine

 Cimetidine

 Fluoxetine (güçlü etki)

 Moclobemide

 Thioridazine

 Cinacalcet (güçlü etki)

 Fluvoxamine

 Paroxetine (güçlü etki)

 Ticlopidine

 Citalopram

 Goldenseal (güçlü etki)

 Perphenazine

 

*İnhibitör ifadesi, CYP2D6 vasıtasıyla ilaçların işleme kabiliyetini azaltan ilaçlar anlamına gelir. Başka ilaçlar ile birlikte verilmesi, ilaçların belirtilen metabolik yol vasıtasıyla metabolize edilme oranını düşürecektir ve bu da toksisite olasılığını arttıracaktır.