Warfarin (Kumadin)

Warfarin (Kumadin), arteriel ve venöz tromboembolinin tedavisinde çok sık kullanılan antikoagülan ajanlardan bir tanesidir. Pıhtılaşmayı önleyen etkisini gösteren warfarin oluşmuş olan pıhtının büyümesini de engeller. Tedaviye bağlı kanama ise en sık karşılaşılan ciddi ve ölümcül yan etkilerden birisidir. 

Warfarinin metabolizmasında, karaciğerde bulunan mikrozomal enzimlerden birisi olan CYP2C9 (cytochrome P450 2C9) etkin rol alır. CYP2C9 iki önemli varyanta sahip olup bunların heterozigot veya homozigot bulunması ilacın eliminasyonu yavaşlatır. CYP2C9 geni 10. kromozomun uzun kolu (10q23) üzerinde yer alır ve 9 ekzondan oluşur. Warfarin metabolizmasında etkili olan bu iki varyant, 3. ekzonda bulunan CYP2C9*2 (430C>T) ve 7. ekzonda yer alan CYP2C9*3 (1075A>C) polimorfizmleridir.

CYP2C9 genotipi ve klinik etkisi

 CYP2C9 varyantları

Genotip

Enzim düzeyine etkisi

Doz azaltımı (%)

Aralık         Ortalama

 Normal

*1/*1

-

0

-

 Heterozigot *2

*1/*2

inaktif

14-30

17

 Homozigot *2

*2/*2

inaktif

28-47

-

 Heterozigot *3

*1/*3

inaktif

28-70

37

 Homozigot *3

*3/*3

inaktif

72-87

-

 Kompaund heterozigot

*2/*3

inaktif

58-81

-


Warfarinin etkisinde belirleyici rolü olan enzimlerden biri olan VKORC1 bazı pıhtılaşma faktörlerinin aktifleşebilmesi için gerekli olan okside K vitamininin redükte K vitaminine dönüşmesinde rol alır. Warfarin, bu enzimi kompetetif olarak inhibe ederek antikoagülan etkisini gösterir. Bu nedenle, VKORC1 geninde meydana gelen bazı polimorfizmler warfarin duyarlılığını arttırır. VKORC1 geni 16. kromozomun kısa kolu (16p11.2) üzerinde yer alır ve 3 ekzondan oluşur. Warfarin metabolizmasında etkili en önemli polimorfizm ise VKORC1*2 (-1636G>A) varyantıdır.

 VKORC1 genotipi ve klinik etkisi

 VKORC1 varyantları

Genotip

Enzim düzeyine etkisi

Doz azaltımı (%)

 Normal

*1/*1

- 0
 Heterozigot *2

*1/*2

azalmış transkripsiyon 20-28
 Homozigot *2

*2/*2

azalmış transkripsiyon 40-50

 

İlaç doz ayarlaması için tıklayınız.